Vào ngày 6 tháng 8 năm 1895, nhà phát minh vĩ đại Nikola Tesla nhận được một bức điện tín từ Washington D.C., yêu cầu ông phát triển vũ khí sinh học mô phỏng các triệu chứng của bệnh sốt vàng da, với hạn chót là trong vòng một năm. Đổi lại, ông sẽ được cấp vốn nghiên cứu.
Tesla hoàn thành nguyên mẫu sớm hơn dự kiến. Vào ngày 2 tháng 1 năm 1896, quân đội gửi lời cảm ơn và đặt 100 thùng vũ khí sinh học mới của ông, gọi là Agent-15.
Tuy nhiên, mọi việc trở nên tồi tệ khi Tesla và nhóm kỹ sư của ông tiếp xúc với Agent-15, khiến toàn bộ nhân viên biến thành Zombie, còn Tesla buộc phải tách não khỏi cơ thể và đặt vào bình để sống sót. Trước khi điều này xảy ra, ông để lại ghi chú yêu cầu mang bộ não đến các nhà khoa học hàng đầu để phục hồi lại bản thân.
Vào ngày 6 tháng 2 năm 1898, Captain Prescott nhận điện tín yêu cầu ông và đơn vị của mình giữ các thùng Agent-15 trong 2 ngày, trước khi chuyển cho tàu chiến USS Maine.
Mười ngày sau, ông nhận tiếp điện khẩn yêu cầu đốt toàn bộ điện tín liên quan đến Agent-15 hoặc USS Maine.
Ngay sau đó, Prescott bị yêu cầu hồi đáp lệnh cấp trên hoặc sẽ bị xem là phản quốc. Cuối cùng, Prescott bị treo thưởng truy nã, và ông cùng binh sĩ cũng biến thành Zombie, hiện vẫn trú ngụ tại Fort Constitution.
Ngày 21/6/1899: Virus lạ bắt đầu lan rộng ở Hoa Kỳ. Ban đầu giống cúm, nhưng nhanh chóng chuyển thành dịch bệnh zombie, chỉ ảnh hưởng đến con người.
Ngày 22/6/1899: Các thị trấn, đặc biệt là San Antonio, xảy ra cướp bóc quy mô lớn do người dân hoảng loạn.
Ngày 25/6/1899: Chính phủ gọi đây là "Zombie Plague" và tổng thống McKinley tuyên bố thiết quân luật, kêu gọi mọi người tham gia chống lại dịch bệnh.
(The Sterling Incident)
Tại thị trấn khai khoáng Sterling, nhiều thợ mỏ bắt đầu mất tích bí ẩn, nghi do zombie tấn công. Cuối cùng, mỏ bị phong tỏa và tất cả thợ mỏ mất tích bị tuyên bố là đã chết. Chính quyền thị trấn cũng kêu gọi toàn bộ cư dân di tản.
Sự kiện xảy ra trước khi Tesla tạo ra Agent-15 → Virus có thể bắt nguồn từ một vật liệu lạ trong mỏ Sterling, mà Tesla sau đó đã sử dụng.
Thợ mỏ vô tình khai quật các cổ vật cổ đại, biến họ thành Skeleton Miners.
Zombie đã giết họ, sau đó họ bị hồi sinh nhờ Jade Tablets, St Range Mask, hoặc Jade Sword.
Vào ngày 5 tháng 7 năm 1899, chính phủ tuyên bố rằng các nhà khoa học Mexico đã phát triển thành công thuốc chữa Zombie Plague. Người dân được kêu gọi di chuyển đến thủ đô để được chữa trị.
Đây chính là lúc người chơi bắt đầu hành trình — từ một thị trấn nhỏ ở Mỹ, bạn lên tàu và đi về phía nam đến Mexico để tìm phương thuốc.
USS Maine là một tàu chiến thật trong lịch sử, bị nổ vào ngày 15 tháng 2 năm 1898, nguyên nhân được cho là do kho thuốc súng phát nổ. Điều này trùng khớp với thời điểm Prescott nhận lệnh giữ Agent-15, dẫn đến giả thuyết rằng virus thoát ra khi tàu Maine chìm.
Vampires và Werewolves hiện chưa có lời giải thích cụ thể, nhưng nhiều khả năng đã tồn tại từ trước dịch bệnh và đang lợi dụng hỗn loạn để tấn công.
Trong thực tế, dịch cúm Russian Flu lan rộng khắp Bắc Mỹ vào thập niên 1890, giết chết khoảng 1 triệu người — có thể là cảm hứng chính cho "Zombie Plague" trong game.